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로타우이르스에 의한 감염성 위장염에 대해서

■이 기사는 교과서적, 문헌적인 내용에 대해서 정리, 많은 분들이 참고로 해 주실 수 있도록 게재하고 있습니다.반드시 최신의 식견을 제공하는 것은 아니어, 요코하마시로서의 견해를 나타내는 것은 아닙니다.■또한, 본건에 관해 전문에 연구하고 있는 직원은 배치되어 있지 않기 때문에, 질문에는 대응하기 어렵습니다.또, 개별의 진단이나 치료에 대해서는 의료 기관에 상담해 주세요.

최종 갱신일 2019년 7월 26일

유행은?

로타우이르스는, 아이들의 중증의 설사의 주된 원인입니다.로타우이르스와쿠친이 사용되기 전의 시대에, 로타우이르스에 의한 위장염 때문에, 매년, 미합중국에서는, 약 270만 명의 아이가 발병해, 약 41만 명의 아이가 소아과 외래를, 205,000-272,000명의 아이가 구급 외래를 진찰해, 55000-70000명의 아이가 입원해, 20-60명의 아이가 죽어 있었다고 추계되고 있습니다.선진국에서는 로타우이르스에 의한 위장염으로 사망하는 것은 희귀이지만, 전 세계에서는, 개발 도상국을 중심으로 로타우이르스에 의한 위장염으로 매년, 몇십 만 명의 아이가 죽었다고 생각되고 있습니다.Parashar들은, 2004년에는, 전 세계에서 연간 527,000명의 5세 미만의 영유아가 로타우이르스에 의한 위장염으로 죽었다고 추계해, 그 85% 이상이 아프리카·아시아의 개발 도상국에서 죽었다고 하고 있습니다(참고 문헌 12).또한, 1년간은 525,600분간이므로, 연간 527,000명의 사망이라는 것은, 1분간에 한사람의 페이스로 사망해 있다는 것입니다.또, WHO는, 2008년에는 453,000(420,000-494,000) 사람의 아이가 로타우이르스에 의한 위장염으로 죽었다고 추계해, 그 약 90%가 아프리카·아시아의 개발 도상국에서 죽었다고 하고 있습니다(참고 문헌 18).특히, 아프가니스탄, 부룬디, 차드, 소말리아 등에서 사망률이 높습니다.영유아나 작은 아이들에서의 발생이 많습니다만, 일본·미합중국에서는, 5세까지 대부분의 아이가 걸립니다.미합중국에서는, 5세까지, 로타우이르스에 의한 감염성 위장염에 의해, 5명 중 4명이 발병해, 7명 중 1명이 소아과 외래 혹은 구급 외래를 진찰해, 70명 중 1명이 입원해, 20만 명 중 1명이 사망하면 추계되고 있습니다.

탈수를 일으키는 중증의 위장염은, 생후 3-35개월의 아이가 많습니다.구토·발열을 수반하는 중증의 설사의 경우에는, 탈수에 쇼크, 전해질의 불균형을 동반하고 죽음에 이르는 가능성도 있습니다.어른도 걸립니다만, 경증의 경우가 많습니다.일본·미합중국이나 북반구의 온대의 나라들에서는, 11월부터 4월까지의 동계에 유행합니다.미합중국에서의 유행은, 남서부에서 가을(11-12월)에 시작되고 북동부에서 봄(4-5월)에 끝난다는 지역적인 유행 패턴이 있었습니다만, 근래, 이 미합중국의 지역적인 유행 패턴은 소실했다는 것입니다(참고 문헌 17).

일본의 감염증 발생 동향 조사에 의하면, 감염성 위장염은 동계에 많습니다(요코하마시에서의 발생 동향).일본 전국의 지방 위생연구 연구소의 바이러스 검출 상황을 보면, 동계의 전반은 노로 바이러스(Norovirus)에 의한 감염성 위장염이 많고, 동계의 후반은 로타우이르스에 의한 감염성 위장염이 많습니다(로타우이르스에 의한 감염성 위장염의 신고 기준은 이쪽의 페이지에서).

어떤 병?

로타우이르스에 의한 감염성 위장염의 경우, 잠복기는 약 2일(1-3일)입니다.48시간 미만과 짧은 것이 많습니다.3-8일 계속되는 물양의 설사와 구토가 특징입니다.구토로부터 시작되는 것이 자주 있습니다.섭씨 39도 이상의 발열이나 복통이 자주 일어납니다.발열·구토로부터 시작, 24-48시간 후에 여러 차례의 물양의 설사로 계속되는 경우도 있습니다.기침이나 콧물이 보여지는 경우도 있습니다.또, 그중에는, 로타우이르스에 감염해도 아무 증상도 나타내지 않는 아이도 있습니다.증상이 없어도 편 안에 로타우이르스가 배출되고 있는 일이 있습니다.나은 뒤의 면역은 불완전으로, 또 걸리는 일도 있습니다만, 두 번 눈에 뜨이는 경우는, 중증이 아닌 것이 보통입니다.생후 3개월 이후의 첫회의 감염이 가장 중증이 되기 쉽습니다.생후 3개월 미만의 아기가 감염하는 비율은 비교적 낮습니다.태아 때에 모친으로부터 계승한 항체나 모유에 의한 면역 효과가 생각됩니다.

로타우이르스 따르는 감염성 위장염에 처음으로 감염하고 나은 후에는, 38%의 아이는 2번째의 로타우이르스 밤 감염으로부터 방어됩니다.77%의 아이는 로타우이르스 밤 위장염의 발병으로부터 방어됩니다.87%의 아이는 로타우이르스 밤 중증의 위장염의 발병으로부터 방어됩니다.

환자로부터 주위의 사람들에게의 주된 감염의 방식은, 환자의 편 속에 나온 로타우이르스가, 손 등에 의해 옮겨지고, 주위의 사람들의 입 속에 들어가는 것에 따릅니다.그러나, 기도의 분비물이나 다른 체액에도 로타우이르스가 소량이면서도 나오는 것이 보고되고 있고, 콧물 등에 의한 감염의 가능성도 있습니다.로타우이르스는 체외의 환경하에도 안정이기 때문에, 로타우이르스에 의해 오염된 물이나 음식을 먹고 마시거나, 로타우이르스에 의해 오염된 장난감을 빨거나 해도, 감염합니다.입으로부터 들어간 로타우이르스는, 소장의 점막으로 증식합니다.소장에서의 수분 흡수 작용을 해쳐, 설사를 일으킵니다.

로타우이르스에 의한 감염성 위장염의 경우, 설사 증상이 나오는 전에서, 설사 증상이 끝나고 2,3일 후까지는, 환자의 주위의 사람들이 감염할 가능성이 있습니다.설사 증상이 나오는 2일 전부터, 설사 증상 발증의 10일 후까지의 사이, 편 안에 로타우이르스가 검출되는 일이 있습니다.또한, 면역 부전의 환자의 경우에는, 감염 후 30일 이상 경과해도 편 안에 로타우이르스가 검출되는 일이 있습니다.

로타우이르스에 의한 감염성 위장염의 경우, 통상은, 면역 기능이 저하하고 있지 않는 한, 입원 치료에 이르는 것은, 적습니다.탈수를 막기 위해서, 수분을 입으로부터 잘 보급하는 것이 중요합니다.로타우이르스에 의한 감염성 위장염의 경우, 탈수 때문에 링겔이 필요해져 40명에 1명의 비율로 아이가 입원하고 있습니다.

병원체는?

로타우이르스는, 전자현미경으로 보면, 차바퀴와 같은 형태로 보입니다.라틴어로, 로타(rota)란, “차바퀴”를 의미하고, 로타우이르스 rotavirus의 이름은, 이 전자현미경으로 외관에 유래합니다.로타우이르스는, 체외의 환경하에도, 매우 안정입니다.소독을 하지 않으면, 몇 주일부터 몇 개월간, 체외에서 생존하는 일도 있습니다.로타우이르스에서 오염된 음식을 먹는 것으로 식중독을 일으키는 가능성도 있습니다.10-100개 정도라도 바이러스가 입으로부터 들어가면 감염한다고 생각되고 있습니다만, 로타우이르스에 의한 설사편 1ml안에는 1억부터 100억 정도의 바이러스가 포함되어 있는 일이 있습니다.

로타우이르스(rotavirus:RV)는, 레오 바이러스과(Reoviridae family)에 속합니다.많은 포유류나 조류, 인간으로 심한 설사를 일으킵니다.마찬가지로 감염성 위장염을 일으키는 카리시우이르스과의 노로 바이러스란, 이름은 닮아 있어 관계가 없는 다른 바이러스입니다.형태적으로도, 노로 바이러스는, 직경이 30-38nm(나노·미터) 정도의 소형 구형 바이러스(SRSV)의 하나입니다만, 로타우이르스는 바이러스의 크기로서는 직경이 약 70nm(나노·미터)에서"중형"입니다.레오 바이러스의 이름(reovirus)는, 영어의"Respiratory and Enteric Orphan virus"의 머리 글자를 늘어 놓고 만들어졌습니다.최초로 발견된 레오 바이러스가, 인간이나 동물의 호흡기(Respiratory)나 장관(Enteric)에 존재하지만, 관계가 있는 병이 없는, 즉 친척이 없는 고아(Orphan) 같은 바이러스(virus)이라고 하고 명명된 것입니다.

로타우이르스는, A, B, C, D, E, F, G, H의 8개의(혈청) 군에 분류됩니다.A, B, C, H의 4개의 군이 인간에게 감염합니다만, 인간의 로타우이르스의 대부분은, A군(RVA)에 속합니다.A군에 대해서는, 원숭이나 소 등의 포유류나 조류에게도 감염이 보여집니다.B군(RVB)는 중국·인도·방글라데시에서 볼 수 있습니다.C군(RVC)는 주로 돼지에게 감염해, 때로는 인간에게 감염하는 일도 있습니다.H군(RVH)는, 근래가 되고, 중국이나 방글라데시에서 어른의 설사증 환자의 편으로부터 검출되어, 새로운 성인 설사증 바이러스(New adult diarrhea virus) 혹은 ADRV-N라고 불렸습니다.일본에서 볼 수 있는 로타우이르스는, 대부분이 A군이며, 때로는 C군을 볼 수 있습니다.

또한, A군에 대해서는, 바이러스 표면의 구조 단백 VP7(G-protein:G 단백)에 의해 G형 분류를 합니다(VP: structual viral proteins)(G:glycoprotein: 당 단백질).G형 분류에는, 혈청형에 의한 분류와 유전자형에 의한 분류가 있습니다만, 어느 분류도 통일된 숫자로 표기됩니다.G형 분류의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12형이 인간에게 감염합니다만, 온대에서는, 인간의 A군 로타우이르스의 대부분은, G형 분류의 1, 2, 3, 4, 9형에 속합니다.단, 열대에서는, G형 분류의 5, 8, 10, 12형의 감염이 많습니다.G형 분류의 7, 13-19형은 동물에게 감염합니다만, 인간에게는 감염하지 않습니다.G 유전자형에 의한 분류로는, 로타우이르스는 23의 형태가 있습니다.또, A군에 대해서는, 바이러스 표면의 구조 단백 VP4(P-protein:P 단백)에 의한 P형 분류도 행해집니다(P:protease-sensitive protein 혹은 protease-cleaved protein).P형 분류에는, 혈청형에 의한 분류와 유전자형에 의한 분류가 있습니다만, 양쪽의 분류는 통일되고 있지 않아, 혈청형에 의한 분류는 괄호(외모)를 붙이지 않아, 유전자형에 의한 분류는 괄호(외모)를 붙이고 표기합니다.P 혈청형에 의한 분류로는, 1A, 1B, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 등의 분류가 있습니다.P 유전자형에 의한 분류로는, 로타우이르스는 31의 형태가 있습니다.인간에게 감염하는 주된 로타우이르스는, P[4], P[6], P[8]형입니다.
G형 분류·P형 분류의 표기에 대해서는, G형 분류·P형 분류(P 혈청형·P 유전자형)의 순서대로 표기합니다.예를 들면, 인간의 A군 로타우이르스의 Wa 주식에 대해서는, G1P1A[8]과 표기합니다.인간의 A군 로타우이르스의 DS-1 주식에 대해서는, G2P1B[4]과 표기합니다.인간의 A군 로타우이르스의 AU-1 주식에 대해서는, G3P3[9]과 표기합니다.인간의 A군 로타우이르스의 Hosokawa 주식에 대해서는, G4P1A[8]과 표기합니다.

미합중국에서 흔히 볼 수 있는 로타우이르스의 형태는, G형 분류와 P 유전자형 분류의 조합으로 보면, G1P[8]형(78%), G2P[4]형(9%), G3P[8]형(2%), G4P[8]형(1%), G9P[8]형(4%), G9P[6]형(2%)입니다(1996-2005년의 통계:참고 문헌 13).세계의 많은 지역에서, G1P[8]형, G2P[4]형, G3P[8]형, G4P[8]형, G9P[8]형의 5개의 형태가, 모든 로타우이르스 감염증의 약 90%를 일으키고 있고, 5개의 형태속에서는 G1P[8]형이 가장 많습니다.

로타우이르스에 의한 감염성 위장염의 진단을 위해서, 분변을 검체로서, 면역 크로마토법에 의한 A군 로타우이르스 항원의 검출을 하는 일이 있습니다.그것을 위한, 15분 정도로 검출하는 간이 킷이 있어, 널리 사용되고 있습니다.

예방을 위해서는…

로타우이르스에 의한 감염성 위장염의 예방을 위해서는, 잘 손을 씻는 것을 습관 붙이는 것이 중요합니다.자신의 화장실 후에, 아이의 화장실을 도운 후, 아이의 기저귀를 간 후, 조리·배식·식사·간식의 전 등에는, 잘 손을 씻읍시다.또, 아이가 귀가한 때나, 기저귀 대체·화장실 후에, 식사·간식의 전 등에는, 작은 아이들이 손을 씻는 것을 도와 줍시다.손을 씻은 후, 같은 타월을 몇 번이나 사용하는 것은, 바람직하지 않습니다.타월이 한 번 병원체에 오염되어 버리면, 오히려 타월이 감염원이 되어, 타월로 닦는 것이 감염의 계기가 되어 버리는 일이 있습니다.가능하면, 1회를 끝으로 일회용의 종이 타월이 바람직합니다.

로타우이르스에 대한 소독에 대해서는, 70% 이상의 에탄올, 2% 차아염소산 나트륨, 2% 글루타르알데히드, pH 3.0 미만의 강산, 섭씨 50도 이상 30분의 가열 등이 유효합니다(참고 문헌 27).

미합중국에서의 로타우이르스와쿠친에 대해서

로타우이르스와쿠친에 대해서는, 해외에서, 우선, 미합중국 등에서 개발이 진행되었습니다.

미합중국에서는, 어린이용 경구 생백신(RotaShield:아카게자르[-인간 유전자 재 집합] 로타우이르스 4 값 백신 rhesus[-human reassortant] rotavirus vaccine-tetravalent:RRV-TV 혹은, RV4와도 약칭; 4 값은 A군의 G1-G4형)가, 우선, 개발되었습니다.이 RotaShield(로타시르드) 백신(RRV-TV)는, 로타우이르스의 4종류의 항원(A군의 G1형, G2형, G3형, G4형)를 각각 하나씩 가지는 4종류의 로타우이르스의 바이러스 주식을 포함하고 있습니다.G3형에 대해서는, G3형의 항원성이 인간의 로타우이르스의 G3형 바이러스 주식에 대단히 근사하고 있는 아카게자르의 로타우이르스의 G3형 바이러스 주식이 포함되어 있습니다.G3형 이외의 3종류의 바이러스 주식은, 인간의 로타우이르스의 3종류의 바이러스 주식(G1형, G2형, G4형)과 아카게자르의 로타우이르스의 바이러스 주식(G3형) 사이의 유전자 재집합의 결과, 발생한(유전자 재집합) 바이러스(G1형, G2형, G4형)입니다.RRV-TV는, 1998년 8월 31일에 미국 식품 의약품국에 의해 인가되어 실제로 미합중국에서 정기 예방접종으로서 사용되었습니다만, 백신 접종 후의 1-2주일에 장중적(장 폐색)를 일으키는 가능성이 지적되고, 사용 중지가 되었습니다.미합중국에서는, 1998년 9월 1일부터 1999년 7월 7일 사이에 RRV-TV의 예방접종을 받은 아이들로부터 장중적15 예가 백신 부작용 보고 시스템(Vaccine Adverse Event Reporting System:VAERS)에 보고되었습니다.약 10000회의 1회째의 RRV-TV의 예방접종마다 1회의 장중적의 발생이 증가한다고 생각되었습니다.장중적의 발생은, 3회의 접종중에서는 1회째의 접종으로 많고, 생후 3개월을 넘은 후의 접종으로 많았습니다.

또한, 미합중국에서는, 로타우이르스에 의한 감염성 위장염의 예방을 위한 새로운 제2세대의 어린이용 경구생 백신(상품명 RotaTeq:약칭 RV5:로타우이르스 5 값 백신 5 값은 A군의 G1-G4형 및 P[8]형)를, 2006년 2월 3일, 미국 식품 의약품국(FDA)가 백신으로서 인가해, 2006년 2월 21일, 미국 예방접종 권고 위원회(ACIP)가 CDC(미국 질병 관리·예방 센터)에 백신의 사용을 권고했습니다.2007년부터는, 미합중국의 아이의 정기 예방접종에 더해졌습니다.또, 개발 도상국에서 널리 이용되는 것으로, 매년 몇십 만 명의 아이의 생명이 없어지는 것을 막는 것에 도움이 되는 것도 기대됩니다.미합중국 등에서의 조사 연구(임상 실험)로는, 로타우이르스에 의한 위장염의 74%를 막아, 중증 예에 대해서는 98% 막았습니다.로타우이르스에 의한 위장염에 의한 입원의 약 96%를 막았습니다.이기고 RotaShield 백신(RRV-TV)로 인정된 것 같은 부작용으로서의 장중적(장 폐색)의 발생 증가는, 인정되지 않았습니다.

새로운 어린이용 경구 생백신(RotaTeq)는, 액체의 먹는 백신입니다.3회 복용할 필요가 있습니다.생후 6-12주 사이에 첫회 분을 복용합니다.이어서, 2회째, 3회째를 4-10주일 간격으로 생후 32주까지 복용합니다.미국 예방접종 권고 위원회(ACIP)의 권고로는, 생후 2개월, 4개월, 6개월의 복용을 권고하고 있습니다.또한, 생후 6-12주 사이에 첫회 분을 복용할 수 없었던 유아는, 경구 생백신(RotaTeq)를 복용할 수 없습니다.또, 1-2회밖에 복용하지 않고 3회의 복용이 되어 있지 않은 경우라도, 생후 32주 이후로는, 경구 생백신(RotaTeq)를 복용할 수 없습니다.미합중국에서 같은 시기에 접종할 가능성이 있는 백신(백일해·디프테리아·파상풍 삼중혼합 백신[DTaP], 소아마비 비활화 백신[IPV], 헤모피르스-인플루엔자 b형 균 백신[Hib], 폐렴 구균 결합형 백신[PCV], B형 간염 백신)과의 동시 접종이 가능합니다.
단, 복수의 백신 제재를 같은 날에 접종하는 경우에는, 복수의 백신 제재를 같은 주사기에 빨아 올리고 혼합하고 이용하는 것을 하면, 안 됩니다.주사의 경우에는, 각각의 백신 제재를 다른 주사기에 빨아 올리고, 가능한 한 떨어진 부위에 접종합니다.예를 들면, 한편의 백신을 오른팔에 접종하면, 다른 한편의 백신을 왼팔에 접종한다고 접종합니다.한정된 부위에 접종해야 하는 경우로도, 접종 부위는 2.5cm 이상 떼어 놓습니다.복수의 백신 제재를 같은 날에 접종하는 경우에는, 접종 부위가 구별할 수 있도록, 각각의 접종 부위에 대해서, 접종의 기록에, 보다 상세한 기술이 필요합니다.

새로운 어린이용 경구 생백신(RotaTeq)는, 인간의 로타우이르스의 5종류의 항원(A군의 G1-G4형 및 P[8]형)를 각각 하나씩 가지는 5종류의 로타우이르스의 바이러스 주식을 포함하고 있습니다.이러한 5종류의 바이러스 주식은, 인간의 로타우이르스의 4종류의 바이러스 주식(G1P[8]형, G2P[6]형, G3P[8] 형태, G4P[6]형)과 소의 로타우이르스의 바이러스 주식(G6P[5]형) 사이의 유전자 재집합의 결과, 발생한(유전자 재집합) 바이러스(G1P[5]형, G2P[5]형, G3P[5]형, G4P[5]형, G6P[8]형)입니다.백신명의 RotaTeq에 대해서는, 로타우이르스(rotavirus)에서 방어한다(protect) 것에 유래합니다.

이 밖에, 미합중국에서는, 로타우이르스에 의한 감염성 위장염의 예방을 위한 또 하나의 제2세대의 어린이용 경구생 백신(상품명 Rotarix:약칭 RV1:로타우이르스 1 값 백신 1 값은 A군의 G1P[8]형)를, 2008년 4월, 미국 식품 의약품국(FDA)가 백신으로서 인가했습니다.현재는, 미합중국에서의 아이의 정기 예방접종으로서도 사용되고 있습니다.이 G1P[8]형의 인간의 로타우이르스의 약독주RIX4414에 의한 단가의 약독 생백신(Rotarix)는, 미합중국이외에도, 라틴 아메리카, 아프리카, 아시아, EU 등에서 승인되어, 2011년 7월 현재, 전 세계에서는 120개국 이상으로 승인 발매되고 있습니다.멕시코, 브라질, 파나마 및 베네수엘라에서는 이 Rotarix 백신을 정기 예방접종으로 했습니다.Rotarix 백신은, 2회 접종의 경구 백신이며, 생후 약 2개월과 약 4개월에(1회째의 접종은 생후 6-12주에, 4주일 이상 간격으로, 2회째의 접종은 생후 16주까지가 바람직하게 생후 24주까지 완료하도록) 경구 접종합니다.G1형, G3형, G4형 및 G9형의 로타우이르스 주식을 원인으로 하는 로타우이르스에 의한 위장염에 대해 높은 예방 효과를 나타내는 것에 비하면 G2형의 로타우이르스 주식에 의한 위장염에 대한 예방 효과는 비교적 적은 것 같습니다.미합중국에서, ACIP(예방접종 권고 위원회)·소아과 학회·가정의 학회는, 제2세대의 2개의 백신, RV1·RV5에 대해서, 효과·안전성은 동등으로 하고 있습니다.
또한, G1P[8]형의 인간의 로타우이르스의 약독주RIX4414에 대해서는, 1989년에 미합중국 오하이오주 신시내티의 아이의 편으로부터 분리된 주식(89-12)에 유래합니다.백신명의 Rotarix에 대해서는, 바이러스명의 rotavirus과, 제약회사의 글락소 스미스 클라인사의 백신 제조 거점이 있는 벨기에의 지명 Rixensart에서 유래합니다.
또, 미합중국에서, ACIP(예방접종 권고 위원회)의 권고에 의하면, 제2세대의 2개의 백신, RV1·RV5에 대해서, 생후 15주 0일 이상으로 처음으로 접종한 경우에는 장중적(장 폐색)의 발생 증가의 가능성이 생각되기 때문에, 생후 15주 0일 이상에서의 첫 접종은 할 수 없습니다.미합중국에서, RV1·RV5의 첫 접종은, 생후 14주 6일까지 끝내지 않으면 안 됩니다.또, 최종 접종은, 생후 8개월 0일까지 끝내지 않으면 안 됩니다.
또, 미합중국에서, ACIP(예방접종 권고 위원회)의 권고에 의하면, 제2세대의 2개의 백신, RV1 RV5에 대해서, 접종 간격은 최단으로 4주일로 여겨지고 있습니다.항체를 포함한 혈액제재의 투여를 받은 경우라도 접종 스케줄을 변경할 필요는 없습니다.

Rotarix 백신을 정기 예방접종으로 한 멕시코에서의 제조 판매 후의 조사 연구(참고 문헌 24) 에 의하면, Rotarix 백신의 1회째의 접종으로부터 31일 이내에서의 장중적의 발생의 상대 위험도는, 1.8(99% 신뢰 구간은 1.0-3.1)과 높아집니다.이 결과를 미합중국에 적용시키면, Rotarix 백신의 1회째의 접종으로부터 31일 이내에서의 장중적의 발생(입원)가 10만 명의 유아당 0-4명의 증가가 됩니다.또한, 미합중국에서는, 원래, 장중적의 발생(입원)가 10만 명의 유아당 약 34명 있어, 생후 5-9개월의 발생(입원)가 많습니다.장중적의 발생(입원)의 증가는, 주로, 1회째의 접종으로부터 7일 이내에 장중적이 발증하고 있는 사람들입니다.Rotarix 백신을 접종하고 나서, 당분간, 특히, 1회째의 접종으로부터 7일 이내는, 장중적이 발증하지 않는지 주의할 필요가 있습니다.
또, 오스트레일리아에서는, RotaTeq 백신 및 Rotarix 백신을 정기 예방접종으로 하고 있습니다.이 오스트레일리아에서의 제조 판매 후의 조사 연구(참고 문헌 25) 에 의하면, RotaTeq 백신의 1회째의 접종으로부터 7일 이내에서의 장중적의 발생의 상대 위험도는, 5.3(95% 신뢰 구간은 1.1-15.4)과 높아집니다.RotaTeq 백신의 1회째의 접종으로부터 21일 이내에서의 장중적의 발생의 상대 위험도는, 3.5(95% 신뢰 구간은 1.3-7.6)과 높아집니다.한편, Rotarix 백신의 1회째의 접종으로부터 7일 이내에서의 장중적의 발생의 상대 위험도는, 3.5(95% 신뢰 구간은 0.7-10.1)과 높아집니다.Rotarix 백신의 1회째의 접종으로부터 21일 이내에서의 장중적의 발생의 상대 위험도는, 1.5(95% 신뢰 구간은 0.4-3.9)과 높아집니다.RotaTeq 백신으로도 Rotarix 백신이라도, 1회째의 접종을 하고 나서, 당분간, 특히, 1회째의 접종으로부터 7일 이내는, 장중적이 발증하지 않는지 주의할 필요가 있습니다.
지금까지의 실용화된 로타우이르스와쿠친(제1세대의 RV4, 제2세대의 RV5·RV1)의 어느 쪽에서도, 제조 판매 후 조사에 있어서, 1회째의 접종으로부터 당분간은, 장중적발생의 빈도가 높아진다고 하는 조사 연구가 있습니다.아카게자르나 소의 로타우이르스와의 유전자 재집합 바이러스가 아닌, 인간의 로타우이르스의 약독주를 백신 주식으로 한 RV1이라도, 1회째의 접종으로부터 당분간은, 장중적발생의 빈도가 높아진다고 하는 조사 연구가 있는 것으로부터, “로타우이르스와쿠친뿐만 아니라, 유아가 로타우이르스에 처음으로 감염했을 때에는, 장중적발생의 빈도가 높아지는 것은 아닌가?”다고도 상상됩니다(참고 문헌 26).
또한, 미합중국에서, 제2세대 로타우이르스와쿠친의 정기 예방접종에의 도입의 앞과 후의 유아의 장중적의 연간 발생 빈도를 비교한 연구(참고 문헌 28)가 있습니다.정기 예방접종에의 도입 전에 두고, 유아의 장중적의 연간 발생 빈도는 약간 감소 경향에 있어, 그 경향이 그대로 계속된다면, 2009년의 유아의 장중적의 연간 발생 빈도는, 유아 10만 명당 36.0명(95% 신뢰 구간은 30.2-41.8)로 상정되었습니다.그런데, 정기 예방접종에의 도입 후의 2009년의 실제의 유아의 장중적의 연간 발생 빈도는, 유아 10만 명당 33.3명(95% 신뢰 구간은 29.0-37.6)이며, 상정을 약간 밑돌았습니다.미합중국에서는, 제2세대의 로타우이르스와쿠친의 정기 예방접종에의 도입은, 유아의 장중적의 연간 발생 빈도의 증가를 가져오고 있지 않습니다.미합중국에서는, 유아의 70% 이상이 로타우이르스와쿠친의 접종을 받아, 아이의 설사증 환자의 외래 진찰이나 입원이 줄어들고 있습니다.미합중국에서는, 접종 후 당분간의 장중적의 발생의 증가의 가능성에 주의 환기하면서, 제2세대의 로타우이르스와쿠친의 정기 예방접종을 계속하는 방향입니다.

장중적에 대해서는, 원인이 확실치 않다(특발성의) 경우가 많습니다.장중적으로는, 망원경으로내 통이 외통 안에 들어가도록 항문측의 장 안에 입 측의 장이 들어가 버립니다만, 입 측의 장이 들어가는 계기가 되는 것 같은 선진부가 되는 장에서의 형태적인 이상이 원래 인정되는 경우가 5-10% 정도로 여겨집니다.그것은, 장의 폴립이나 멕케르 이코이시트, 이곳성 췌장 등입니다.또, 장의 종대한 림프 조직도 그런 선진부가 된다고 여겨집니다.장의 림프 조직이 종대하는 원인으로서, 바이러스 감염 등이 생각됩니다.장중적증의 유아의 약 1/4에 감기 증상이 인정되는 켜집니다.장중적증의 영유아의 50% 정도까지, 분변 안에, 아데노바이러스, 엔테로우이르스, 사이토메갈로바이러스, EB 바이러스 등의 배출을 인정하는 일이 있습니다.
또, 미합중국에서, 로타우이르스에 의한 감염시의 장을 복부 초음파(에코) 검사에 의해 조사한 조사 연구(참고 문헌 32)가 있습니다.로타우이르스에 의한 감염의 볼 수 있던 13명의 영유아를 대조군과 비교하고 있습니다.회장 말단부(항문측)의 장관 벽의 두께가, 로타우이르스 감염군에서 3.0mm, 대조군에서 2.0mm과, 로타우이르스 감염에 의해 장관 벽의 비후를 볼 수 있었습니다.로타우이르스 감염군에서, 장관막 림프절의 최대경이 11.6mm, 1개월 후의 검사로 7.4mm였습니다.로타우이르스 감염에 의해 장의 림프 조직이 종대하고 장중적으로 되는 가능성도 생각됩니다.
또한, 멕시코에서, 30명의 장중적의 유아와 60명의 대조군의 유아의 분변에 대해서, 로타우이르스, 아데노바이러스, 아스트로 바이러스, 병원성 세균, 기생충의 검사를 실시한 조사 연구(참고 문헌 31)가 있습니다.장중적의 유아로부터는, 아데노바이러스만이 17%로 검출되었습니다.대조군의 유아로부터는, 로타우이르스가 8%로, 아데노바이러스가 2%로, 아스트로 바이러스가 2%로, 병원성 세균이 2%로 검출되었습니다.이 멕시코의 조사 연구에 있어서는, 장중적으로 아데노바이러스와의 관련이 생각되었습니다.

그림 1:장중적의 할 수 있어 쪽의 모식도


미합중국에서, 로타우이르스와쿠친의 접종 시기에 대해서, 제약회사에 의한 첨부 문서와 미국 ACIP(예방접종 권고 위원회)의 권고에, 불일치가 보여집니다.미국 ACIP에 의한 이러한 권고는, 오프-라벨(첨부 문서 기재외)의 권고(off-label recommendation)로 여겨집니다.
초기 접종의 허용할 수 있는 접종 시기는, RV5에 대해서 첨부 문서로, 늦어도 생후 12주까지입니다만, 미국 ACIP(예방접종 권고 위원회)의 권고로는, 늦어도 생후 14주 6일까지입니다.
첫회 이외의 접종으로, 허용할 수 있는 접종 시기는, RV1에 대해서는, 늦어도 생후 24주까지, RV5에 대해서는, 늦어도 생후 32주까지입니다만, 미국 ACIP(예방접종 권고 위원회)의 권고로는, 어느 쪽에 대해서도, 늦어도 생후 8개월 0일까지입니다.

세계보건기구(WHO)는, 유아에 대한 로타우이르스와쿠친은 모든 나라의 정기 예방접종에 후쿠미 마레르페키데아르트 권장하고 있습니다(참고 문헌 18).특히, 남부아시아나 동남아시아, 사하라 이남의 아프리카처럼, 5세 미만의 아이들로 로타우이르스성 위장염(rotavirus gastroenteritis:RVGE) 관련에 의한 사망률이 높은 나라들에서는 우선적으로 권장됩니다.선진국내에서는, 미합중국이나 오스트레일리아, 뉴질랜드, 독일, 영국, 캐나다 등 많은 나라들에서 정기 예방접종으로 하고 있습니다만, 일본은 정기 예방접종으로 하고 있지 않습니다.

미합중국에서의 Rotarix(RV1) 접종 보류의 권고(미국 FDA, 2010년 3월 22일)

2010년 3월 22일, 미국 식품 의약품국(FDA)가 미합중국에서의 Rotarix(RV1)의 접종에 대해서 일시적인 보류의 권고를 냈습니다.Rotarix(RV1)의 백신 안에 돼지 사코우이르스 1형(porcine circovirus type 1:PCV1)의 DNA가 검출되었기 때문입니다.돼지 사코우이르스 1형의 인간에 대한 병원성은 현재 알려져 있지 않습니다.또, Rotarix(RV1)의 부반응에 대한 보고가 많다는 것도 현재 없습니다.미합중국 내에 대해서는, 또 하나의 백신의 RotaTeq(RV5)가 사용 할 수 있는 일로부터, 자세한 상황의 파악·검토 때문에, Rotarix(RV1)의 접종의 일시적인 보류의 권고를 낸 것입니다.또한, Rotarix(RV1)를 1회 접종 완료의 아이에 대해서는, RotaTeq(RV5)를 앞으로 2회 접종하도록 CDC(미국 질병 관리·예방 센터)는 권하고 있습니다(참고 문헌 21).

미합중국에서의 Rotarix 접종 재개·RotaTeq 접종 계속의 권고(미국 FDA, 2010년 5월 14일)

Rotarix(RV1)의 백신 안에 돼지 사코우이르스 1형(porcine circovirus type 1:PCV1)가 검출되었습니다.또, RotaTeq(RV5)의 백신 안에 돼지 사코우이르스 1형(porcine circovirus type 1:PCV1)·돼지 사코우이르스 2형(porcine circovirus type 2:PCV2)의 DNA가 검출되었습니다.그러나, 돼지 사코우이르스 1형·2형의 인간에 대한 병원성은 알려져 있지 않습니다.2010년 5월 14일, 미국 식품 의약품국(FDA)는, 미합중국에서의 Rotarix(RV1) 접종의 일시적인 보류의 권고를 고쳐, Rotarix 접종 재개·RotaTeq 접종 계속의 권고를 냈습니다(참고 문헌 22).

일본에서의 로타우이르스와쿠친에 대해서

일본에서의 로타우이르스와쿠친에 대해서는, 우선, 로타릭쿠스(Rotarix)가, 2009년 11월에 승인 신청되어, “로타우이르스에 의한 위장염의 예방”을 효능·효과로서 2011년 7월에 승인 취득되었습니다.2011년 11월 21일에 발매되어, 임의 접종으로서 접종할 수 있습니다.
이 로타릭쿠스내 용액에 대해서, 접종 대상자·접종 시기는, “생후 6주부터 초기 접종을 개시해, 적어도 4주일의 간격을 두고 2회째의 접종을 완료한다.늦어도 생후 24주까지는 접종을 완료시키는 것.또, 조기 산아에 있어서도 이와 같이 접종할 수 있다.또한, 초기 접종은 생후 14주 6일까지 실시하는 것이 추천되고 있다고 여겨지고 있습니다.또한, 로타릭쿠스의 제약회사인 글락소·스미스 클라인 주식회사에 의하면, 로타릭쿠스의 2회째의 접종을 완료하는 시기에 대해서는, 로타릭쿠스의 첨부 문서(【용법·용량에 관련된 사용상의 주의】)에 있어서 “늦어도 생후 24주까지는 접종을 완료시키는 것”이라고 기재되어 있습니다만, “생후 24주의 0일째(첫날)까지는 접종을 완료시키는 것”(단, 출생일을 생후 0일로 해, 생후 24주 +0일(24주의 첫날)과는 생후 168일입니다.)이다.

또, 로타릭쿠스의 첨부 문서(참고 문헌 23) 에 의하면, 장중적증에 대해서는, 빈도 불명의 부반응(자발 보고 또는 해외만에서 인정되고 있는 부반응)로서, “멕시코에서의 대규모 시판 후 안전성 조사로는, 본제의 초기 접종으로부터 31일간의 장중적증의 발증 빈도의 증가가 시사되고 있어, 그 대부분이 초기 접종 후 7일 이내에 인정되고 있”다고 여겨지고 있습니다.또한,[중요한 기본적 주의]로서 “피접종자의 보호자에게, 장중적증을 시사하는 증상(복통, 반복성의 구토, 혈변 배설, 복부 팽만감, 고열)를 나타낸 경우에는 신속하게 의사의 진찰을 받도록 사전에 알리는 것.[해외의 시판 후 안전성 조사로는, 본제 접종 후에 발생한 장중적증 예의 대부분이 초기 접종으로부터 7일간 이내에 보고되고 있다.또, 해외의 역학 연구로는, 첫회 및 2회째 접종 후 7일간의 장중적증 발현의 리스크가 보고되고 있다.]"로 여겨지고 있습니다.접종 후, 복통, 반복성의 구토, 혈변 배설, 복부 팽만감, 고열 등의 장중적을 의심하게 하는 증상이 보여진 경우에는, 신속하게 의사의 진찰을 받읍시다.

한편, 일본에서도, “로타텍쿠내 용 액”(RotaTeq:5 값 경구 미만 독생 로타우이르스와쿠친)가 2012년 1월 18일에 제조 판매 승인되었습니다.2012년 7월 20일부터, 로타텍쿠(RotaTeq)는, 일본에서도 판매 개시가 되어, 임의 접종으로서 접종할 수 있습니다.효능·효과는, 로타우이르스에 의한 위장염의 예방입니다.접종 대상자·접종 시기에 대해서는 “본제는 생후 6~32주 동안에 있는 유아에 경구 접종한다.초기 접종은 6 주령 이상으로 해, 4주 이상의 간격을 두고 32 주령까지 3회 경구 접종을 실시한다.또 조산아에 있어서도 이와 같이 접종할 수 있다.또한, 초기 접종은 생후 14주 6일까지 실시하는 것이 추천되고 있다고 여겨지고 있습니다.로타텍쿠의 첨부 문서(참고 문헌 29) 에 의하면, 빈도 불명의 부반응으로서 장중적증이 내걸어지고 있습니다.2개의 외국의 대규모 제조 판매 후 조사로는, 본제 접종 후 7일간 또는 30일간에 본제와 장중적증의 관련은 인정받지 못했지만, “장중적증 발증 리스크”로서 “오스트레일리아에서의 제조 판매 후 조사에 있어서, 1~3 카 월령의 유아이고, 책제의 초기 접종 후, 주로 7일간 또는 21일간에 장중적증의 발증 리스크의 증가가 보고되고 있다.미국에서 Self-Controlled Risk Interval(SCRI) 디자인을 이용하고 실시된 역학 연구로 본제 접종 후의 장중적증 발증 리스크가 검토되어, 초기 접종 후 22일부터 42일의 기간에 대해, 초기 접종 후 7일간 또는 21일간의 리스크 비(95% 신뢰 구간)는, 각각 9.1(2.2, 39), 4.2(1.1, 16)였다.또, 초기 접종 후 7일간 또는 21일간의 10만 접종당 장중적증의 발증은, 각각 1.12 예(95% 신뢰 구간:0.33, 2.70), 1.54 예(95% 신뢰 구간:0.19, 3.22)의 증가를 인정했다다는 기술이 있습니다.중요한 기본적 주의로서, “피접종자의 보호자에게, 본제의 접종 후에 장중적증을 시사하는 증상(복통, 반복성의 구토, 혈변 배설, 복부 팽만감, 고열)를 나타낸 경우에는 신속하게 의사의 진찰을 받도록 사전에 알리는 것.”으로 하고 있습니다.접종 후, 복통, 반복성의 구토, 혈변 배설, 복부 팽만감, 고열 등의 장중적을 의심하게 하는 증상이 보여진 경우에는, 신속하게 의사의 진찰을 받읍시다.

팸플릿

참고 문헌

  1. Herish M. Ahmed, J. Brian S. Coulter, Osamu Nakagomi, C. A. Hart, Jamal M. Zaki, et al. ; Molecular Characterization of Rotavirus Gastroenteritis Strains, Iraqi Kurdistan. Emerging Infectious Diseases, Vol. 12, No. 5, May 2006, p. 824-826.
  2. FDA ; FDA Approves New Vaccine to Prevent Rotavirus Gastroenteritis in Infants. ; FDA News, FOR IMMEDIATE RELEASE, P06-16, February 3, 2006.
  3. CDC ; CDC's Advisory Committee Recommends New Vaccine to Prevent Rotavirus. ; Press Release, FOR IMMEDIATE RELEASE, February 21, 2006.
  4. Umesh D. Parashar, Erik G. Hummelman, Joseph S. Bresee, Mark A. Miller, and Roger, I. Glass ; Global Illness and Deaths Caused by Rotavirus Disease in Children. Emerging Infectious Diseases, Vol. 9, No. 5, May 2003, p. 565-572.
  5. CDC ; Intussusception Among Recipients of Rotavirus Vaccine --- United States, 1998-1999. ; MMWR/ Vol. 48 / No. 27, July 16, 1999,p.577-581.
  6. Trudy V. Murphy, Philip J. Smith, Paul M. Gargiullo, and Benjamin Schwartz ; The First Rotavirus Vaccine and Intussusception: Epidemiological Studies and Policy Decisions ; The Journal of Infectious Diseases 2003;187:p.1309-1313.
  7. Umesh D. Parashar, Christpher J. Gibson, Joseph S. Bresee, and Roger, I. Glass ; Rotavirus and Severe Childhood Diarrhea. Emerging Infectious Diseases, Vol. 12, No. 2, February 2006, p. 304-306.
  8. Mustafizur Rahman, Jelle Matthijnssens, Sharifun Nahar, Goutam Podder, David A. Sack, et al. ; Characterization of a Novel P[25], G11 Human Group A Rotavirus. ; Journal of Clinical Microbiology, July 2005;Vol. 43, Nov. 7:p.3208-3212.
  9. Wyeth-Ayerst Company ; RotaShield : Package Insert ; 8/27/1998, p. 1-19.
  10. CDC ; Prevention of Rotavirus Gastroenteritis Among Infants and Children --- Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). ; MMWR Recommendations and Reports/ Vol. 55 / No. RR-12, August 11, 2006,p.1-13.
  11. Centers for Disease Control and Prevention. Recommended immunization schedules for persons aged 0-18 years-United States, 2007. MMWR 2006;55(51&52):Q1-Q4.
  12. CDC ; Rotavirus Surveillance --- Worldwide, 2001-2008. ; MMWR/ Vol. 57 / No. 46, November 21, 2008,p.1255-1257.
  13. CDC.Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants and children.Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).MMWR 2009;58(No. RR-2):p. 1-24.
  14. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases ( The Pink Book ) Course Textbook , 13th Edition (2015), NIP(National Immunization Program ), CDC.
    URL=http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/(외부 사이트)
  15. Centers for Disease Control and Prevention. Recommended immunization schedules for persons aged 0 through 18 years --- United States, 2009. MMWR 2008;57(51&52).
  16. Centers for Disease Control and Prevention. Recommended adult immunization schedule --- United States, 2009. MMWR 2008;57(53).
  17. Virginia E. Pitzer, Cecile Viboud, Lone Simonsen, Claudia Steiner, Catherine A. Panozzo, Wladimir J. Alonso, Mark A. Miller, Roger I. Glass, John W. Glasser, Umesh D. Parashar, Bryan T. Grenfell ; Demographic Variability, Vaccination, and the Spatiotemporal Dynamics of Rotavirus Epidemics ; Science 17 July 2009: Vol. 325. no. 5938, p. 290 - 294.
  18. Rotavirus vaccines: WHO position paper(외부 사이트) - January 2013. Wkly Epidemiol Rec, No. 5, February 1, 2013; 88th year, p.49-64.
  19. Rotavirus vaccines: an update. Wkly Epidemiol Rec, No. 51-52, December 18, 2009; 84th year, p.533-537.
  20. Centers for Disease Control and Prevention. Recommended immunization schedules for persons aged 0 through 18 years -United States, 2010. MMWR 2009;58(51&52).
  21. CDC HEALTH ALERT: Recommendation to Temporarily Suspend Usage of GlaxoSmithKline Rotarix (Rotavirus) Vaccine; Monday, March 22, 2010.
  22. FDA. Update on Recommendations for the Use of Rotavirus Vaccines.(외부 사이트) May 14, 2010.
  23. 글락소·스미스 클라인 주식회사, “로타릭쿠스내 용 액” 첨부 문서, 2015년 1월 개정(제7판).
  24. Manish M. Patel, Vesta Richardson Lopez-Collada, Marilia Mattos Bulhoes, Lucia Helena De Oliveira, Aurora Bautista Marquez, Brendan Flannery, Marcelino Esparza-Aguilar, Ernesto Isaac Montenegro Renoiner, Maria Edilia Luna-Cruz, Helena Keico Sato, Luz del Carmen Hernandez-Hernandez, Gerardo Toledo-Cortina, Magdalena Ceron-Rodriguez, Neydi Osnaya-Romero, Mario Martinez-Alcazar, Rocio Gabriela Aguinaga-Villasenor, Arturo Plascencia-Hernandez, Francisco Fojaco-Gonzalez, Guillermo Hernandez-Peredo Rezk, Sixto Fortino Gutierrez-Ramirez, Roberto Dorame-Castillo, Rogelio Tinajero-Pizano, Bernice Mercado-Villegas, Marilia Reichelt Barbosa, Eliane Mara Cesario Maluf, Lucimar Bozza Ferreira, Francisca Maria de Carvalho, Ana Rosa dos Santos, Eduardo Dolabella Cesar, Maria Elisa Paula de Oliveira, Carmem Lucia Osterno Silva, Maria de los Angeles Cortes, Cuauhtemoc Ruiz Matus, Jacqueline Tate, Paul Gargiullo, and Umesh D. Parashar; Intussusception Risk and Health Benefits of Rotavirus Vaccination in Mexico and Brazil; The New England Journal of Medicine; June 16, 2011, vol. 364, no. 24, p. 2283-2292.
  25. Buttery JP, Danchin MH, Lee KJ, Carlin JB, McIntyre PB, Elliott EJ, Booy R, Bines JE; PAEDS/APSU Study Group. ; Intussusception following rotavirus vaccine administration: post-marketing surveillance in the National Immunization Program in Australia. Vaccine. 2011 Apr 5 ;29(16):p.3061-3066.
  26. Harry B. Greenberg; Rotavirus Vaccination and Intussusception --- Act Two; The New England Journal of Medicine; June 16, 2011, vol. 364, no. 24, p. 2354-2355.
  27. V. SUSAN SPRINGTHORPE, JODI L. GRENIER, NELLIE LLOYD-EVANS AND SYED A. SATTAR; Chemical disinfection of human rotaviruses: efficacy of commercially-available products in suspension tests; Journal of Hygiene, Camb. (1986), 97, p. 139-161.
  28. Joseph S. Zickafoose, Brian D. Benneyworth, Meredith P. Riebschleger, Claudia M. Espinosa, Matthew M. Davis; Hospitalizations for Intussusception Before and After the Reintroduction of Rotavirus Vaccine in the United States; Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine.(외부 사이트) Epub(ONLINE FIRST): January 2, 2012.
  29. MSD 주식회사, “로타텍쿠내 용 액” 첨부 문서, 2014년 1월 개정(제5판).
  30. Ulrich Desselberger, Emily Manktelow, Wilson Li, Winsome Cheung, Miren Iturriza-Gomara, and Jim Gray; Rotaviruses and rotavirus vaccines; British Medical Bulletin 2009; 90: p. 37-51.
  31. F. Raul Velazquez, Guillermina Luna, Roberto Cedillo, Javier Torres, and Onofre Munoz; Natural Rotavirus Infection Is Not Associated to Intussusception in Mexican Children; The Pediatric Infectious Disease Journal, Volume 23, Number 10, October 2004, S173-S178.
  32. Christine G. Robinson, Marta Hernanz-Schulman, Yuwei Zhu, Marie R. Griffin, William Gruber, and Kathryn M. Edwards; Evaluation of Anatomic Changes in Young Children with Natural Rotavirus Infection: Is Intussusception Biologically Plausible?; The Journal of Infectious Diseases, 15 April 2004; 189:p. 1382-1387.
  33. International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV): Virus Taxonomy Assignments(외부 사이트).

2000년 12월 6일 첫 게재
2005년 2월 1일 증보
2006년 6월 13일 증보 개정
2006년 10월 12일 증보 개정
2007년 1월 9일 개정
2008년 11월 21일 증보 개정
2009년 9월 25일 증보 개정
2010년 1월 12일 증보 개정
2010년 3월 23일 증보
2010년 5월 17일 증보 개정
2012년 1월 25일 증보 개정
2012년 5월 8일 개정
2012년 7월 23일 개정
2015년 8월 14일 증보 개정

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