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인플루엔자 바이러스의 인플루엔자 치료약(항바이러스제)에 대한 내성에 대해서

■이 기사는 교과서적, 문헌적인 내용에 대해서 정리, 많은 분들이 참고로 해 주실 수 있도록 게재하고 있습니다.반드시 최신의 식견을 제공하는 것은 아니어, 요코하마시로서의 견해를 나타내는 것은 아닙니다.■또한, 본건에 관해 전문에 연구하고 있는 직원은 배치되어 있지 않기 때문에, 질문에는 대응하기 어렵습니다.또, 개별의 진단이나 치료에 대해서는 의료 기관에 상담해 주세요.

최종 갱신일 2019년 10월 29일

감수성 및 내성에 대해서

우선, 최초로, 이 항으로 이용하는 “감수성” 및 “내성”이라는 말에 대해서, 간단하게 설명합니다.예를 들면, 병원 미생물인 A 균에 대해, 어떤 항생 물질 B가 유효할 때, A균은 항생 물질 B에 대해 감수성이 있다고 하며, 감수성이 있는 A균을 항생 물질 B의 감수성균과 부릅니다.그런데, 이 A균에 돌연변이가 일어나 통상은 유효한 항생 물질이 A균에 무효가 되어 버렸을 때, A균은 항생 물질 B에 대해 내성을 획득했다고 하며, 내성을 획득한 A균을 항생 물질 B의 내성균과 부릅니다.환자의 검체로부터 A균이 분리 배양되었을 때, “분리·배양된 A균은 항생 물질 B에 대해 감수성이 있는지 혹은 내성이 있어?” 것에 대해서 조사하는 검사가 감수성 검사(내성 검사)입니다.

인플루엔자 치료약(항바이러스제)에 대한 내성에 대해서

인플루엔자 치료약(항바이러스제)로서, 미국에서는, 과거에 있어서, 주로, M2 이온-채널 저해제(아만타진과 리만타진)과 노이라미니다제 저해제(오세르타미비르와 자나미비르)가 있었습니다.이 중, M2 이온-채널 저해제의 리만타진에 대해서는, 미국에서는 Flumadine라는 상품명으로 인가되고 있습니다만, 일본에서는 인가되고 있지 않습니다.또한, 노이라미니다제 저해제는 A형 및 B형의 인플루엔자에 유효합니다만, M2 이온-채널 저해제에 대해서는, A형 인플루엔자에만 유효라는 차이가 있습니다.또, 아만타진(상품명 신메트레르)에 대해서는, 파킨슨병의 치료약으로서도 이용되고 있습니다.근래는, A형 인플루엔자 바이러스의 대부분에게 아만타진(상품명 신메트레르)에 대한 내성이 보여지기 때문에, 아만타진(상품명 신메트레르)가 인플루엔자의 치료에 사용되는 것은 거의 없습니다.A형 인플루엔자 바이러스의 아만타진(상품명 신메트레르)에 대한 내성에 대해서, 자세한 것은, 당 요코하마시 위생연구 연구소 웹페이지 “A형 인플루엔자 바이러스의 아만타진에 대한 내성에 대해서”를 봐 주세요.
오세르타미비르 내성의 A(H1N1) 소련형 바이러스가, 2007-08년 동계 시즌에 유럽에서 출현했습니다만, 다음 2008-09년 동계 시즌에는 전세계에 펼쳐졌습니다.일본에서도 A(H1N1) 소련형 바이러스는 내성 주식이 대부분이 되었습니다.CDC(미국 질병 관리·예방 센터)는, A(H1N1) 소련형 바이러스의 내성 주식의 유행 상황에 입각하여, 2008년 12월 19일에, 아래와 같은[자료 1]처럼, 인플루엔자 치료약(항바이러스제)의 사용법에 대해서 잠정적 권고를 냈습니다.2009-10년 동계 시즌부터는, A(H1N1) 소련형 바이러스의 유행이 보여지지 않게 되어, 인플루엔자 치료약(항바이러스제)에 내성이 있는 인플루엔자 바이러스의 큰 유행은 보여지지 않게 되었습니다.
그 후, 일본에서는, 2013-14년 동계 시즌에 삿포로시에서, 오세르타미비르(상품명 타미후르) 및 페라미비르(상품명 라피아쿠타)에 내성이 있는 A(H1N1)pdm09 바이러스의 지역적인 유행이 있던 게 아닐까 추정되고 있습니다(참고 문헌 8).이때는, 전국에 만연하는 것은 없고, 지역적인 유행에 머무르고 종식했습니다.

일본에서는, 국립 감염증 연구소와 전국의 지방 위생연구 연구소 등이 협력하고, 타미후르나 리렌자 등의 항인플루엔자 바이러스약에 내성을 가지는 바이러스의 조사를 실시하고 있습니다.자세한 것은 국립 감염증 연구소의 웹페이지(항인플루엔자약 내성 주식 서베일런스(외부 사이트))를 봐 주세요.
근래의 일본의 동계 인플루엔자 시즌에서의 항인플루엔자 바이러스제에 대한 인플루엔자 바이러스의 내성 주식의 비율(%)는, 아래의[표 1]대로입니다.
근래의 일본에서는, 오세르타미비르, 페라미비르에 대한 내성 주식을 주로 A형 인플루엔자 바이러스로 조금 인정하지만, 자나미비르, 라니나미비르에 대한 내성 주식은, 0%입니다.한편, 아만타진에 대한 내성 주식은 거의 100%이며, 항A형 인플루엔자 바이러스제로서의 아만타진의 사용은 삼갈 필요가 있습니다.
그런데, 일본에서는, 2018년 2월에 새롭게 캡 의존성 엔드누쿠레아제 저해제 바로키사비르 마르보키시르(상품명 조후르자)가 승인되어, 2018년 3월부터 사용 가능하게 되었습니다.국립 감염증 연구소(항인플루엔자약 내성 주식 서베일런스)이고, 2017-18년 동계부터, 바로키사비르 마르보키시르(상품명 조후르자)에 대해서도 내성 주식의 조사를 하고 있습니다.2018년 12월에 요코하마시에서, 바로키사비르 투여 후의 소아로부터, 바로키사비르에 대한 감수성이 약 80~120배 저하한, PA 단백질의 38번째의 아미노산의 변이가 보여진다(I38T 내성 변이) A(H3N2) 인플루엔자 바이러스가 2주 검출되어, 보고되었습니다(참고 문헌 10, 11, 12).2018년 12월에 요코하마 시내의 초등학교 2개교에서 발생한 인플루엔자 집단 사례의 검체 6 검체 중, 2 검체로부터 신규 항인플루엔자약 바로키사비르마르보키시르(상품명 조후르자)에 대한 감수성 저하 바이러스를 검출한 것입니다.항인플루엔자약 바로키사비르 마르보키시르(상품명 조후르자)를 복용한 환자 중에서, 투약을 계기로 해당 치료약에의 감수성이 저하한 변이 바이러스가 선택되어, 출현한 상황입니다.2018년 12월 시점에서 감수성 저하 바이러스가 요코하마 시내의 해당의 지역 내에서 유행하고 있다는 것이 아닙니다(요코하마시 인플루엔자 유행 정보 7호[2019년 1월 24일]:PDF판).
또한, 요코하마시 위생연구 연구소로는, 2019년 1월에 인플루엔자에 의해 입원 중의 5세와 6세의 소아로부터 채취된 검체로부터 조후르자에 대한 감수성이 저하하는 유전자 변이(I38T 내성 변이)가 보여지는 바이러스(조후르자 저감수성 주식)를 2 예 검출했습니다.그중 5세의 소아의 증례는, 조후르자 미투여였습니다.감염원은 불명확합니다만, 가족에게 선행하고 발증한 사람이 없고, 발증 전에 통원하고 있었던 유치원에서는 인플루엔자의 집단발생이 있었습니다.이 증례는 조후르자 감수성 저하 주식이 사람으로부터 사람으로 감염한 증례인 것이 추측됩니다.요코하마시 내에서 감수성 저하 주식의 유행이 있었는지는 불명확합니다만, 유행할 수 있는 것이 시사되었다고 말할 수 있습니다(참고 문헌 13, 14).

[표 1] 일본의 동계 인플루엔자 시즌에서의 항인플루엔자 바이러스제에 대한 인플루엔자 바이러스의 내성 주식의 비율(%)
인플루엔자
바이러스 아형
A(H1N1)pdm09A(H3N2)B
연 동계
인플루엔자 시즌
바로키사비르오세르타미비르
페라미비르
자나미비르,
라니나미비르
아만타진바로키사비르오세르타미비르
페라미비르
자나미비르,
라니나미비르
아만타진바로키사비르오세르타미비르
페라미비르자나미비르,
라니나미비르
2018-191.8(a)1.0(b)01009.6(c)00100000.6(d)0
2017-1801.701000001000000
2016-17-1.10100-0099-000
2015-16-1.90100-00100-000
2014-15-00100-0.30100-000
2013-14-4.10100-00100-000
2012-13-1.80100-00100-000
2011-12-00100-0.30100-000
2010-11-2.00100-0.70100-000
2009-10-1.00100-00100-000

*주.2019년 10월 4일 현재의 국립 감염증 연구소의 항인플루엔자약 내성 주식 서베일런스(외부 사이트)에 따릅니다.인플루엔자 바이러스의 내성 주식의 변이에 대해서는, 오세르타미비르, 페라미비르 내성은, A(H1N1)pdm09에서 NA 단백의 H275Y 변이, A(H3N2)에서 NA 단백의 R292K 변이가 있습니다.아만타진 내성은, A(H1N1)pdm09, A(H3N2)에서 M2 단백의 S31N 변이가 있습니다.바로키사비르마르보키시르 내성은, PA 단백의 I38T/M/F/K/R/S 변이가 있습니다.
(a)주. 내성 주식 6주 중, 약제 미투여 예는 0
(b)주. 내성 주식 21주 중, 약제 미투여 예는 4
(c)주. 내성 주식 34주 중, 약제 미투여 예는 5
(d)주. 내성 주식 1주 중, 약제 미투여 예는 1

최근의 요코하마시에서의 인플루엔자 바이러스의 인플루엔자 치료약(항바이러스제)에 대한 내성에 대해서는, 아래와 같은 당 요코하마시 위생연구 연구소의 웹·페이지를 참고로 해 주세요(하선부를 클릭해 “요코하마시 감염증 임시 정보”의 “인플루엔자 정보” 속의 “요코하마시 인플루엔자 등 유행 정보(최신판)”(PDF판)를 선택해 주세요).
http://translate-ko.city.yokohama.lg.jp/kenko/eiken/idsc/rinji/

[자료 1] 2008-2009년 동계 인플루엔자 시즌의 미국에서의 CDC(미국 질병 관리·예방 센터)에 의한 잠정적 권고(2008년 12월 19일)

2007-2008년 동계 인플루엔자 시즌에는, 세계적으로 A 소련형 인플루엔자 바이러스에서의 오세르타미비르(타미후르) 내성 주식의 급증이 보고되었습니다.당 요코하마시 위생연구 연구소 홈페이지의 “2008년도(2008년)의 인플루엔자 백신에 대해서”를 참조해 주세요.2007-2008년 동계 인플루엔자 시즌에 미국에서 검출된 A 소련형 인플루엔자 바이러스에 대해서도 10.9%에 오세르타미비르(타미후르) 내성이 인정되었습니다.2008-2009년 동계 인플루엔자 시즌의 당초, 2008년 10월 1일 이후 12월 19일까지, 미국 CDC에서의 내성 검사가 가능했던 미국내의 바이러스 분리 주식에 대해서는, 미국내 12주에서 송부된 A 소련형 인플루엔자 바이러스 50주 중 98%는 오세르타미비르(타미후르) 내성으로, 전 예가 자나미비르(리렌자), 아만타진(신메트레르), 리만타진에 감수성이었습니다.지금까지의 곳, 오세르타미비르(타미후르) 내성 주식은 감수성 주식과 비교해 증상이 다르거나, 중증화하는 일은 없었습니다.A 홍콩형(H3N2) 및 B형 인플루엔자는 여전히 오세르타미비르(타미후르) 감수성입니다.미국에서의 인플루엔자의 유행은 저수준인 시점입니다만, 얻을 수 있던 미국내의 한정적인 검체수에 의한 데이터로는, 오세르타미비르(타미후르) 내성의 A 소련형 인플루엔자 바이러스(H1N1)가 고빈도로 인정되고 있습니다.이 때문에, 미국 CDC(미국 질병 관리·예방 센터)에서는, 2008-2009년 동계 인플루엔자 시즌의 항바이러스약 치료 및 예방 내복에 관해 잠정적인 권고를 발표했습니다(참고 문헌 5).항바이러스약 치료의 잠정적인 권고는, 겉에 정리하면 아래와 같은[표 2]대로입니다.
미국에서의 인플루엔자의 치료에 있어서는, A 소련형(A/H1N1) 인플루엔자 바이러스의 감염의 가능성이 있으면, 자나미비르(리렌자)의 단독 투여나 오세르타미비르(타미후르)·리만타진의 2제 투여가, 오세르타미비르(타미후르) 단독 투여보다 보다 적절한 약제 선택입니다.환자에게의 항인플루엔자 바이러스제 선택에 관한 의사의 방침 결정에는, 각지의 인플루엔자 바이러스·서베일런스(병원체 발생 동향 조사)과 신속 진단 킷 등의 환자의 검체 검사 결과를 참고로 해야 합니다.2008-2009년 동계의 인플루엔자 백신은, A 소련형(A/H1N1)에 대해서 2008-2009년 동계의 미국에서 유행 중의 오세르타미비르(타미후르) 내성 주식에 항원적으로 가까운 백신 주식이기 때문에, 2008-2009년 동계의 미국에서 유행 중의 인플루엔자의 예방이나 중증화 방지에 효과가 있으면 기대할 수 있습니다.인플루엔자의 유행은 저수준으로, 향후 몇 주부터 수개월로 증가할 것으로 예상되기 때문에, 미국 CDC에서는 인플루엔자 백신 접종의 노력을 계속해야 하면 권고하고 있습니다.

[표 2] 2008-2009년 동계 시즌의 미국에서의 인플루엔자 치료시의 임상 검사 결과 및 병원체 발생 동향 조사 결과에 의한 항인플루엔자 바이러스제 선택에 관한 미국 CDC의 잠정적 권고
신속 진단 킷 또는 다른 임상 검사의 결과해당 지역 내에서 우세한 인플루엔자 바이러스 주식의 아형제일 선택약대체약(항바이러스제의 병용 요법)
미검사 또는 검사 음성이지만, 임상적으로는 인플루엔자가 의심되는 경우A 소련형 또는 불명자나미비르(리렌자)오세르타미비르(타미후르) + 리만타진의 2제 병용 *
미검사 또는 검사 음성이지만, 임상적으로는 인플루엔자가 의심되는 경우A 홍콩형 또는 B형오세르타미비르(타미후르) 또는 자나미비르(리렌자)없음
A형 양성A 소련형 또는 불명자나미비르(리렌자)오세르타미비르(타미후르) + 리만타진의 2제 병용 *
A형 양성A 홍콩형 또는 B형오세르타미비르(타미후르) 또는 자나미비르(리렌자)없음
B형 양성아형을 상관하지 않는다오세르타미비르(타미후르) 또는 자나미비르(리렌자)없음
인플루엔자 바이러스 양성이지만 A형이나 B형인지는 불명확한 경우A 소련형 또는 불명자나미비르(리렌자)오세르타미비르(타미후르) + 리만타진의 2제 병용 *
인플루엔자 바이러스 양성이지만 A형이나 B형인지는 불명확한 경우A 홍콩형 또는 B형오세르타미비르(타미후르) 또는 자나미비르(리렌자)없음
*주.오세르타미비르(타미후르)과 리만타진의 병용은, 미국에서는 자나미비르(리렌자)가 투여할 수 없는 환자(7세 미만의 소아, 만성의 기도 질환을 기초 질환으로서 가지는 사람, 자나미비르[리렌자]의 흡입기가 사용할 수 없는 사람) 또는 자나미비르(리렌자)가 입수할 수 없는 경우에 고려됩니다.리만타진이 입수할 수 없는 경우는 리만타진의 대체로서 아만타진(상품명 신메트레르)가 고려됩니다.

인플루엔자 환자의 가족이나 농후 접촉자, 동거자 등이 발병을 예방하는 목적으로 항바이러스제를 내복하는 경우가 있어, 예방 내복과 말합니다.미국 CDC는, 많은 사람의 시설 내에서의 인플루엔자 집단발생으로는, A 소련형·A 홍콩형·B형과 같은 인플루엔자 바이러스의 아형을 검사로 확정해야 한다고 하고 있습니다.그리고, 미국 CDC는, A 홍콩형 또는 B형의 인플루엔자 환자와의 접촉자에게는, 오세르타미비르(타미후르) 또는 자나미비르(리렌자)를 예방 내복시켜야 한다고 하고 있습니다.A 소련형의 인플루엔자 환자와의 접촉자에게는, 자나미비르(리렌자)를 예방 내복시켜야 한다고 하고 있습니다(자나미비르가 사용할 수 없을 때는 리만타진을 사용).

[자료 2] 일본에서의 2008-2009년 동계의 오세르타미비르 내성의 인플루엔자 바이러스에 대해서(2009년 1월 16일)

일본의 2008-2009년 동계 인플루엔자 시즌에서의 오세르타미비르(타미후르) 내성 인플루엔자 바이러스에 대해서, 감염증 발생 동향 조사에서의 약제 내성 주식에 관한 중간 보고의 정보 제공이, 후생노동성(2009년 1월 8일 시점:참고 문헌 6), 국립 감염증 연구소(2009년 1월 16일 시점:참고 문헌 7)에서 있었습니다.2009년 1월 16일 시점까지에서는 전국에서 검사된 인플루엔자 바이러스 주식의 수는 한정되어 있습니다만, 2009년 1월 16일 시점의 조사 결과에 대해서, 중간 보고로서 정보 제공된 것입니다.이하와 같습니다.

・ 2007-2008년 동계(전 시즌) 초순(2007년 11월경)부터, 노이라미니다제(NA) 단백질의 275번째의 아미노산이 히스티딘으로부터 치로신(H275Y)에 치환하고, 항인플루엔자약 오세르타미비르에 대해 내성이 된 A/H1N1 아형 인플루엔자 바이러스가, 북유럽 제국을 중심으로 고빈도에 보고되었다.그 후, 이 내성 바이러스는 북반구 제국으로 확대해, 2008년의 남반구의 유행 시즌으로는, 이 내성 바이러스가 A/H1N1 인플루엔자 바이러스의 대부분을 차지하고 있었다.현시점에서는, 북반구의 2008/2009 유행 시즌은 시작된 지 얼마 되지 않으므로 분리 주식수는 아직 적지만, 미국에서는 A/H1N1 분리 주식의 97%, EU 제국에서는 95%, 또 호주, 중미, 아프리카 제국에서는 80~100%가 오세르타미비르 내성이다.일본 주변에는, 한국에서의 A/H1N1 분리 주식의 94%가, 대만에서의 100%가 내성이다.이러한 내성 바이러스는, 자나미비르와 아만타진에는 감수성을 나타내, 항원성은 현재의 백신 주식 A/브리스 벤/59/2007과 근친이다.한편, 중국에서는 구미제국의 유행 주식과는 유전적으로 다른 계통의 A/H1N1 주식이 유행하고 있어, 이러한 대부분은, 오세르타미비르 감수성이지만 아만타진 내성이다(참고 문헌 7).
・ 도도부현에서 인플루엔자 바이러스의 분리·검출을 실시하고 있지만, 그중, 국립 감염증 연구소에서 지금 시즌의 인플루엔자 바이러스(A/H1N1)에 대해서 52주를 검사해, 51주로부터 오세르타미비르(상품명:타미후르) 내성 바이러스가 검출되었다.(2009년 1월 16일 현재)
・ 확인된 오세르타미비르 내성 바이러스(A/H1N1)에 대해서는, 전 시즌부터 유럽을 중심으로 출현하고 있는 오세르타미비르 내성 바이러스와 같은 북유럽 계통이다.
・ 검사된 인플루엔자 바이러스(A/H1N1)에 대해서는, 지금 시즌의 백신 주식 A/브리스 벤/59/2007의 유사 주식이었던 것으로부터, 이러한 내성 주식에 대해 지금 시즌의 백신은 유효한 것이 추측된다.
・ 2008-2009년 동계(지금 시즌)에 검사된 오세르타미비르 내성 바이러스(A/H1N1)에 대해서, 현재로서는, 자나미비르(상품명:리렌자)에 대한 내성은 확인되고 있지 않다.
・ 2008-2009년 동계(지금 시즌)에 분리된 인플루엔자 바이러스 중, A/H3N2 바이러스, B형 바이러스에 대해서는, 현재로서는, 오세르타미비르 내성은 확인되고 있지 않다.
・ WHO에 따르면, 병원성이나 임상 경과에, 오세르타미비르 내성 바이러스(A/H1N1)가 통상의 인플루엔자 바이러스와 비교해 위중한 증상을 일으키는 등의 차이는 확인되고 있지 않다.

이상의 보고에 입각하여, 후생노동성의 인플루엔자 Q & A도 개정되었습니다(후생노동성의 2008년 인플루엔자 Q & A(외부 사이트)).

일본에서의 도도부현별 A/H1 아형(소련형), A/H3 아형(홍콩형), B형의 바이러스 분리·검출 상황 및 전국의 약제 내성의 인플루엔자 바이러스의 당시의 상황은, 국립 감염증 연구소 홈페이지의 “항인플루엔자약 내성 주식 서베일런스”(외부 사이트)에서 참조할 수 있습니다.

[자료 3] 자료 1.2 당시의 요코하마시 등에서의 인플루엔자 치료약(항바이러스제)에 대한 내성에 대해서

자료 1.2 당시의 요코하마시 등에서의 인플루엔자 바이러스의 인플루엔자 치료약(항바이러스제)에 대한 내성에 대해서는, 이하의 당 요코하마시 위생연구 연구소의 웹·페이지를 참고로 해 주세요(하선부를 클릭해 주세요).
* “요코하마시에서의 2009/2010 시즌의 인플루엔자 바이러스 유행 주식의 해석”(PDF:137KB)
* “요코하마시에서의 2008/2009 시즌의 인플루엔자 바이러스 유행 주식의 해석”(PDF:90KB)
* “요코하마시에서의 2007/2008 시즌의 인플루엔자 바이러스 유행 주식의 해석”(PDF:68KB)
* “요코하마시에서의 2006/2007 시즌의 인플루엔자 바이러스 유행 주식의 해석”(PDF:70KB)
* “2010(헤이세이 22)년 번의 인플루엔자 백신에 대해서”
* “2009(헤이세이 21)년 번의 계절성 인플루엔자 백신에 대해서”
* “2008(헤이세이 20)년 번의 인플루엔자 백신에 대해서”
* “2007(헤이세이 19)년 번의 인플루엔자 백신에 대해서”

최근의 요코하마시에서의 인플루엔자 바이러스의 인플루엔자 치료약(항바이러스제)에 대한 내성에 대해서는, 아래와 같은 당 요코하마시 위생연구 연구소의 웹·페이지를 참고로 해 주세요(하선부를 클릭해 “요코하마시 감염증 임시 정보”의 “인플루엔자 정보” 속의 “요코하마시 인플루엔자 등 유행 정보(최신판)”(PDF판)를 선택해 주세요).
http://translate-ko.city.yokohama.lg.jp/kenko/eiken/idsc/rinji/

참고 문헌

  1. Centers for Disease Control and Prevention. High Levels of Adamantane Resistance Among Influenza A(H3N2) Viruses and Interim Guidelines for Use of Antiviral Agents --- United States, 2005-06 Influenza Season. MMWR 2006;55:44-46.
  2. Centers for Disease Control and Prevention. CDC HEALTH ALERT : CDC Recommends against the Use of Amantadine and Rimantadine for the Treatment or Prophylaxis of Influenza in the United States during the 2005-06 Influenza Season. January 14, 2006.
  3. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) ; Prevention and Control of Influenza : Recommendations of ACIP. ; MMWR. Recommendations and Reports. July 28,2006/Vol.55/No.RR-10,p.1-41.
  4. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) ; Prevention and Control of Influenza : Recommendations of ACIP, 2007. ; MMWR. Recommendations and Reports. July 13,2007/Vol.56/No.RR-6,p.1-54.
  5. CDC Health Advisory: "CDC Issues Interim Recommendations for the Use of Influenza Antivirals in the Setting of Oseltamivir Resistance among Circulating Influenza A (H1N1) Viruses, 2008-09 Season."
  6. 후생노동성 건강국 결핵 감염증과, “오세르타미비르(상품명:타미후르) 내성의 인플루엔자 바이러스에 대해서(중간 보고)”(외부 사이트), 2009년 1월 16일.
  7. 국립 감염증 연구소 바이러스 제3부 제1실 인플루엔자 약제 내성 주식 서베일런스 팀, 제품 평가 기술 기반 기구 생명 공학 본부 게놈 해석부문 인플루엔자 바이러스 유전자 해석 팀, 전국 지방 위생연구 연구소;< 속보 >2008/09 인플루엔자 시즌에서의 인플루엔자(A/H1N1) 오세르타미비르 내성 주식(H275Y)의 국내 발생 상황[제1보];IASR, 국립 감염증 연구소.
    http://idsc.nih.go.jp/iasr/rapid/pr3483.html(외부 사이트)
  8. 고게 에미, 에지마 미호, 이토 레이코, 미우라 마이, 오다기리 다카토, 다시로 마히토, 오니시 아사미, 가와니시 미노루전, 니시무라 히데카즈, < 속보 > 2013/14 시즌에 삿포로시에서 검출된 항인플루엔자약 내성 A(H1N1)pdm09 바이러스(외부 사이트), IASR, 국립 감염증 연구소, 2014년 1월 6일.
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  10. 요코하마시 건강 복지국 건강 안전과 및, 요코하마시 위생연구 연구소 감염증·역학 정보과, 미생물 검사 연구과; “요코하마시 내에서의 조후르자 감수성 저하 인플루엔자 바이러스의 검출에 대해서”[pdf:202KB], 2019년 1월 24일.
  11. Takashita E, et al., Detection of influenza A(H3N2) viruses exhibiting reduced susceptibility to the novel cap-dependent endonuclease inhibitor baloxavir in Japan(외부 사이트), December 2018, Euro Surveill Volume 24, Issue 3, 17/Jan/2019: pii=1800698, 2019
  12. 고게 에미 등; 신규 항인플루엔자약 바로키사비르마르보키시르 내성 변이 바이러스의 검출(외부 사이트); 국립 감염증 연구소 IASR(병원 미생물 검출 정보) 속보(2019/1/24).
  13. 고게 에미 등; 신규 항인플루엔자약 바로키사비르 미투여 환자로부터의 바로키사비르 내성 변이 바이러스의 검출(외부 사이트); 국립 감염증 연구소 IASR(병원 미생물 검출 정보) 속보(2019/3/12).
  14. 요코하마시 건강 복지국 건강 안전과 및, 요코하마시 위생연구 연구소 감염증·역학 정보과, 미생물 검사 연구과, 조후르자 미사용의 환자 검체로부터의 조후르자 감수성 저하 인플루엔자 바이러스의 검출에 대해서(PDF판), 2019년 3월 13일.

2006년 2월 15일 게재
2007년 1월 29일 증보
2008년 1월 4일 증보
2009년 1월 21일 증보 개정
2009년 1월 30일 증보 개정
2017년 12월 12일 증보 개정
2019년 1월 9일 증보 개정
2019년 1월 28일 증보 개정
2019년 3월 18일 증보 개정
2019년 5월 17일 증보 개정
2019년 10월 29일 증보 개정

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